2019年第一季度药讯打印稿

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附一院药讯

The First Affiliated Hospital Pharmacy Communications

2019 年 03 月第 1 期总第 78 期

药师论坛

急性冠脉综合征合并低血小板计数患者抗血小板治疗的病例分析1 一例青霉素过敏患者使用碳青霉烯类药物的病例分析 7

PPI 在大剂量使用糖皮质激素患者中的思考 10

幼童误服温度计水银问与答 13

我院 2019 年第一季度抗菌药物专项点评小结 14

药你知道

从 2019《中国儿童钙营养专家共识》再谈儿童科学补钙 17

口服抗肿瘤药物，患者注意事项知多少 19

糖皮质激素用药须知 21

头孢哌酮说明书新增凝血功能障碍相关不良反应 22

药物警戒

长期使用氢氯噻嗪增加非黑色素瘤皮肤癌风险 25

氟喹诺酮类药物可增加主动脉瘤破裂或夹层风险 27

美国要求增加黑框警告限制非布司他的使用 28

非那雄胺与自杀意念风险之间可能存在关联性 29

2019 年第一季度我院药品不良反应监测工作总结 30

信息广角

2019 版他克莫司治疗药物监测指南解读 33

原发性HLH 治疗领域二十多年来首个重大突破 35

糖尿病治疗药物聚乙二醇洛塞那肽注射液获批上市 37

全球首个脊髓性肌萎缩症治疗药物诺西那生钠注射液正式在中国上市 38

布洛芬用药不慎可能致死？ 40

主编：王昆华 责任编辑：柳汝明

副主编：罗应伟张峻主办：临床药学科

急性冠脉综合征合并低血小板计数患者抗血小板治疗的病例分析

吴迪

抗血小板治疗可显著降低冠心病患者的血栓事件风险，国内外指南均将其作为急性冠状动脉综合征 (acute coronary syndrome, ACS)治疗的 I 类推荐。但临床实践中，部分 ACS 患者会同时合并有低血小板计数，这些患者治疗方案的决策常面临两难的情况：一方面， ACS 需强化抗血小板治疗，血小板抑制不充分易导致心血管血栓事件的发生；另一方面，血小板计数低的患者出血风险会增加，给予抗血小板药可能导致出血相关的并发症。本文对一例 ACS 合并低血小板计数患者的抗血小板治疗方案进行分析，以期为此类患者用药方案的制定提供参考。

一、病史摘要

患者，男，75 岁，汉族。因反复胸闷胸痛 28 年，加重 6 小时于 2019

年 3 月 5 日入院。患者 28 年前无明显诱因下出现胸闷胸痛，急诊入院，诊断为冠心病，急性心肌梗死予以对症处理（具体不详）后症状好转，后间断口服单硝酸异山梨酯片 2 粒，一天三次，胸闷胸痛症状时有发生，多次入

院治疗，现自行停药 2 月余。患者 6 小时前休息状态下出现阵发性胸闷胸痛，位于心前区，有压榨感，持续约数十分钟，可自行缓解，该症状可反复发生，急查心肌酶谱等未见明显异常，予以硝酸甘油舌下含服后症状好转。

入院查体：BP：158/62mmHg，双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音，心率：

60 次/分，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音，余查体未见明显异常。

患者既往有嗜酒史 10 年，5 年前因酒精性肝硬化食管胃底静脉曲张破裂出血行脾切除术。现无呕血、黑便，否认食物、药物过敏史。

入院诊断为：1.冠状动脉粥样硬化性心脏病 2.急性冠脉综合征 3.陈旧性心肌梗死 4.酒精性肝硬化伴食管静脉曲张5.脾切除术后。

入院后 ECG 提示：1.窦性心动过缓伴不齐 2.下壁、后壁异常 Q 波 3.ST-T 变化。相关实验室检查：红细胞计数3.20×10¹²/L，血红蛋白 103g/L，单核细胞百分比 21.64%，单核细胞绝对数2.00×10⁹/L，血小板计数 59×10⁹/L；心

肌酶谱未见明显异常。治疗方面，予单硝酸异山梨酯片 20 mg bid po.扩张冠脉，阿托伐他汀 10 mg qn.调脂稳斑，考虑患者有肝硬化、食管胃底静脉曲张破裂出血，脾切除术后病史，血小板计数低，抗血小板、抗凝使用均存在风险，故暂未予使用。3 月 7 日复查实验室指标：红细胞计数 2.98×10¹²/L，血红蛋白 97 g/L，单核细胞百分比 23.84%，单核细胞绝对数 2.46×10⁹/L ，血小板计数67×10⁹/L；肌酸激酶同功酶 30u/L；肌钙蛋白 I 0.090ng/ml，肌红蛋白 22.00 ng/ml。患者多次复查心肌酶谱和心电图，均无动态变化，故排除急性心肌梗死，考虑为不稳定性心绞痛，继续予以单硝酸异山梨酯片 20 mg bid po 扩张冠脉，阿托伐他汀 10 mg qn.调脂稳斑，考虑到患者血小板计数仍较低，未予抗血小板药。3 月 9 日复查血常规、血生化、心肌酶谱，各指标较前均无明显变化。考虑患者目前凝血功能等均尚可并且较稳定，药师建议加用氯吡格雷 75mg qd. 抗血小板，可联用 PPI 预防消化道出血。临床医师考虑出血风险，予小剂量氯吡格雷 25mg qd。经上述治疗后患者症状明显缓解，无胸闷胸痛等不适症状，生命体征平稳。3 月 11 日复查示血小板99×10⁹/L，患者多次复查血常规均提示血小板减少、单核细胞升高，拟请血液科会诊后建议行骨髓组织学+活检+免

疫分型检查，患者拒绝，要求出院，与患者家属沟通，告知其可能产生的后果后，家属表示理解，于 3 月 15 日办理出院。

二、分析讨论

患者为冠心病、陈旧性心梗，近日再发反复胸痛，GRACE 评分 131 分，有明确的抗血小板药用药指征，但由于患者既往存在食管胃底静脉曲张破裂出血史，且在院期间多次复查血常规均提示血小板减少、最低 59×10⁹/L，出血风险较高，因此在抗血小板药的使用上面临两难的情况。现就伴有低血小板计数的 ACS 患者是否可以进行抗血小板治疗、其药物和剂量该如何选择的问题，通过查阅相关指南、文献等资料，结合该患者的情况，进一步分析如下：

1. 导致血小板减少的因素

ACS 合并低血小板计数的患者分为两种情况，一是发生 ACS 之前已存在较低的血小板计数，二是发生 ACS 之后才出现的血小板计数降低。就前者而言，通常是由于免疫调节机制所导致的血小板生成减少或破坏增加，或是由于脾功能亢进所导致的血小板隔离。这类患者通常可见血小板体积增大以及血小板微粒增多：增大的血小板更易黏附在血管壁表面，诱发血栓形成，而血小板微粒的增多在一定临床环境中会促进血栓形成，因此这类患者随后发生

ACS 的风险增加^[1]，并且通常和较差的临床预后相关。在 ACS 发生之后出现的较低血小板计数通常与治疗相关，如继发于感染、或使用肝素、抗血小板药等。

对于不同原因引起血小板计数减少的患者，其抗栓治疗方案的选择和发生出血的风险不尽相同。例如若存在可逆性诱发因素，如叶酸或维生素 B12 缺乏，感染，或使用肝素、GP IIb/IIIa 抑制剂、NSAIDs、呋塞米等药物，在去除或改善诱因之后，血小板计数通常可以恢复。而对于骨髓抑制所导致的不可逆的、不稳定性血小板减少，由于常常存在血小板功能的异常，其出血表现与血小板计数不绝对相关，因而抗血小板治疗的情况和预后常常非常复杂，用药需要个体化。对于免疫机制所导致的血小板减少，通常程度较轻（血小板计数通常≥ 50 ×10⁹/L）且无症状，但随时可能发生急性的、严重的出血，从而导致抗栓治疗情况复杂。这类患者通常对甾体激素反应较好，在激素治疗后可以继续使用抗血小板药^[2]。而由于脾增大所导致的脾储备增加所引起的血小板减少通常情况较稳定，并且其血小板的减少通常不伴有血小板功能异常，因此这类患者在排除了其他可能增加出血风险的因素（如胃食管静脉曲张）之后，可以相对安全的使用抗血小板药^[2]。

2. 合并低血小板计数使用抗血小板药物

指征及依据

2017 年欧洲心脏病学会(European Society of Cardiology, ESC)发表了对于ACS 合并血小板减少患者的处理意见^[3]，意见中根据血小板减少的严重程度将其分为轻度减少[血小板计数>(100-150)

×10⁹/L]、中度减少[血小板计数(50-100)

×10⁹/L] 和重度减少 ( 血小板计数

<50×10⁹/L)。轻度血小板减少不影响抗血小板治疗策略。中度血小板减少且无活动性出血的情况下，可行 PCI，PCI 术后给予双联抗血小板（DAPT）治疗 1 个月，后改为氯吡格雷单药治疗；如未行 PCI，可予氯吡格雷单药治疗，无论何种治疗，均应合用 PPI，以减少消化道出血风险。重度血小板减少应停用所有抗血小板药物，并避免行 PCI。

中国指南所推荐的血小板计数切点和欧洲版指导意见略有不同。在 2018 年 4 月发布的《ACS 特殊人群抗血小板治疗中国专家建议》^[1]中指出，如 ACS 患者血小板计数<100×10⁹/L 且>60× 10⁹/L，需谨慎评估 DAPT 的安全性。低出血风险患者可首选氯吡格雷联合阿司匹林治疗，高出血风险患者可考虑使用单药(氯吡格雷或阿司匹林)治疗，避免使用替格瑞洛。如 ACS 患者血小板计数<60×10⁹/L 且>30×10⁹/L，建议使用单药(氯吡格雷或阿司匹林)维持治疗，避免使用替格瑞洛。如 ACS 患者血小

板计数低于 30×10⁹/L 建议停用所有抗血小板药物，并避免行 PCI。如 ACS 患者血小板计数短期下降幅度超过30×10⁹/L，不建议继续抗血小板治疗，应积极纠正原发疾病后再评估抗血小板治疗的安全性。

3. 抗血小板药物的种类及剂量选择

P2Y12 受体拮抗剂替格瑞洛、普拉格雷引起出血的发生率较高，因此对于出血风险较高的患者均不作为推荐。在氯吡格雷和阿司匹林的比较中，一项关于氯吡格雷和阿司匹林有效性及安全性比较的头对头大型 RCT 研究

（CAPRIE 研究）^[4]显示，在 19815 例既往有缺血性卒中、心肌梗死和周围血管病的患者中，氯吡格雷（75 mg/d）较阿司匹林（325 mg/d）显示出更好的有效性及安全性：卒中远期风险和其他血管事件的发生率降低 8.7% （ 95%CI 0.3～16.5%），且胃肠道出血的风险也更低（RR 0.69，95%CI 0.48～1.00）。多数

指南基于此研究的证据，对于血栓及出血风险均较高的患者，单一抗血小板药推荐氯吡格雷优于阿司匹林^[3]。然而考虑到CAPRIE 研究中所选用的阿司匹林剂量（ 325 mg/d ）较实际临床用量

（75-100mg）偏大，因而此推荐的可靠性仍需更多临床对照实验的进一步验证。事实上，在 2018 版中国的专家建议中，对于氯吡格雷和阿司匹林进行了

同等强度的推荐，这在一定程度上也可能与常规治疗剂量 75mg 下的氯吡格雷在体重较低的亚洲人中更易发生出血有关[5]。

为了减少出血的发生风险，在亚洲的部分临床实践中常会采用更低剂量，如 50mg/d 或 25mg/d 的氯吡格雷，然而这种给药方式的有效性及安全性仍存在较大的争议。由于缺少大规模随机对照试验的证据支持，目前国内外尚无指南推荐低于标准剂量 75mg 的氯吡格雷给药剂量。日本的一项随机、双盲Ⅳ期临床研究^[6]（COMPASS 研究）在 1100 例年龄<75 岁、体重>50kg 的日本缺血性卒中患者中比较了两种氯吡格雷剂量（75mg/d 与 50mg/d）治疗 52 周的安全性和有效性。其主要终点数据显示，对于日本患者，52 周时 50mg/d 组和75mg/d 组出血事件的累计发生率分别为 14.0% 和 16.5%（风险比 0.831 ， P=0.2274）。其中两组患者重度出血发生率均为 0.4% ，中度出血发生率分别为

2.0% 和 1.8% ，轻度出血发生率分别为

11.6% 和 14.5%。52 周时两组累计不良事件发生率无差异，分别为 8.6%和 9.5%

（风险比 0.877，P=0.5035），严重出血事件的累计发生率分别为 1.7% 和 1.5%

（风险比 1.24，P=0.6496）。两组间的心血管事件发生率 75mg 组略低于 50mg 组，但两组之间无统计学差异(2.6 vs.

3.8%； p = 0.4118)。该研究的结果提示，采用更低剂量的氯吡格雷并不能降低出血的发生率。一项基于中国人群的随机对照研究也得出了类似的结论：王涛等^[7]在对294 名植入药物洗脱支架（DES）

的患者进行为期 1 年的随访后发现，氯吡格雷 75mg/d 组与 50mg/d 组在心血管事件的发生率、出血以及胃肠道不良反应的发生率上均未显示出统计学差异。与之相反，Xiao-Dong Zhuang^[8]等人对755 名 PCI 术后接受了为期 1 年的双抗

（DAPT）治疗后转为单药继续治疗 1 年的患者进行了回顾性分析发现，低剂量氯吡格雷（25mg/d）与常规治疗剂量氯吡格（75mg/d）或阿司匹林（100mg/d）相比，在心血管缺血事件的发生率上无统计学差异，而出血的发生率却显著降低（2.8% vs. 8.1% vs.19.1%，P<0.05）。

上述研究均存在样本量过小、纳入人群较为局限、结果检验效能不足等缺陷，因此和目前 75mg/d 标准推荐剂量相比，更低的给药剂量是否在出血安全性上具有优势，有效性上又有何差异，尚需充分样本量的大规模随机对照研究的证明。尤其考虑到在中国约有 14% 的 CYP2C19 慢代谢携带者，对于这部分患者即便采用标准治疗剂量的氯吡格雷其治疗效果也可能不佳，因此在选择低于标准剂量的其他剂量时仍应非常谨慎。

2.4 本例患者用药分析

该患者既往有肝硬化、脾功能亢进病史，行脾切除术后仍长期存在中度血小板计数减少（计数通常≥60 ×10⁹/L），引起血小板减少的病因相对明确。患者既往有冠心病心梗病史，此次由于反复发作的压榨样胸痛入院，诊断为不稳定型心绞痛，GRACE 评分 131 分，血栓风险较高，有强的抗血小板用药指证。考虑到多次复查患者血小板计数≥ 60

×10⁹/L 且较稳定，近期无活动性出血，未长期使用可能导致血小板减少的药物，但合并有食管胃底静脉曲张，可能增加出血风险，因此药师建议可以考虑给予氯吡格雷单药治疗，并加用泮托拉唑等 PPI 预防消化道出血。剂量上，由于 25mg/d 的剂量有效性尚未经充分验证，仍建议按照标准剂量给药，用药期间应加强血常规及出血相关不良反应的监测。

三、总结与体会

对于 ACS 患者，获得及时有效的抗栓治疗对改善冠脉病变有益，然而血小板计数减少所带来的出血风险就如同达摩克利斯之剑，时刻悬在患者的头上，导致治疗进退两难的境地。低血小板计数并不是抗血小板药的用药禁忌，临床医师不应过度畏惧对这类患者用药，然而如何平衡好血栓和出血之间的风险也是临床工作者必须把握的问题。在抗

血小板治疗的决策上应综合考虑患者血栓的风险大小、血小板减少的程度、发生时机、以及引起血小板减少的原因等诸多因素，参考指南推荐的同时结合患者的个体病理生理状况进行个体化用药。

在本例患者的治疗过程中，临床药师结合患者既往史、考虑脾功能亢进患者低血小板计数的特点，同时对患者进行了 ACS 危险分层，综合评估患者血栓风险较出血风险高，因此根据国内外指南建议服用单药氯吡格雷。在给药剂量上，药师通过查阅相关文献资料，建议使用正常治疗剂量 75 mg，但医师未予采纳。而对于接受 25mg 氯吡格雷治疗的有效性及安全性，还有待于在将来的长期随访中进行验证。总的说来，目前在合并低血小板计数的 ACS 患者中的用药经验仍比较缺乏，因此在更大规模的随机对照试验能够提供可靠的治疗依据之前，治疗仍需小心地摸着石头过河。

参考文献

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2018 ,46(4) :255-266.

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[3]. McCarthy CP, Steg G, Bhatt DL. The management of antiplatelet therapy in acute coronary syndrome patients with thrombocytopenia: a clinical conundrum[J]. Eur Heart J, 2017, 38(47):3488-3492.

[4]. Bhatt DL, Hirsch AT, Ringleb PA, et al. Reduction in the need for hospitalization for recurrent ischemic events and bleeding with clopidogrel in- stead of aspirin. CAPRIE investigators[J]. Am Heart J, 2000,40:67–73.

[5]. Payne DA, et al. Therapeutic benefit of low-dose clopidogrel in patients undergoing carotid surgery is linked to variability in the platelet adenosine diphosphate response and patients' weight. Stroke. 2007,38 (9):2464-2469.

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术后低剂量氯吡格雷抗血小板方案的安全性研究 [J],中国介入心脏病学杂志.2009, 17(5):255-258.

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一例青霉素过敏患者使用碳青霉烯类药物的病例分析

王露婕

一、病史摘要

患者，男，61 岁，身高 170cm，体重 67kg，因咳嗽、咳痰、发热 6 天于 2019 年 4 月 11 日入院。患者因双下

肢水肿于 2019 年 4 月 3 日到当地医院住院治疗，住院期间出现发热，最高体温 39.5℃，干咳为主，少许白色黏痰，予左氧氟沙星 0.4givgtt qd×2d抗感染治疗后体温恢复正常后出院。患者于

4 天前受凉后再次出现发热，T39.0℃，伴少量咳嗽、咳痰，偶咳黄色脓痰，痰中无血丝，易咯出，无盗汗，无胸痛、呼吸困难到我院急诊科治疗。急诊胸部DR 示：1、双下肺野斑片样模糊影，多考虑感染。2、右肋膈角变钝，多考虑

胸膜肥厚粘连，少量胸腔积液待排。急诊输液室予左氧氟沙星、更昔洛韦治疗后无明显好转，今为求进一步诊治，门诊以肺部感染收住入院。病程中，患者精神、饮食及睡眠差，大小便正常，体重无明显变化。

患者既往右股骨坏死病史，未治疗。否认高血压、糖尿病、冠心病史，否认肝炎、结核病史，否认手术外伤史，否认输血史。过敏史：自述既往输注青霉素后出现严重过敏反应，经抢救后脱离危险。预防接种史不详。

查体：T 39.3℃，P100 次/分，R 20 次/分，BP128/70mmHg，鼻导管 5L/min 下 SPO₂：90%，一般情况欠佳，急性病

容，咽稍充血，口腔未见假膜，双侧扁桃体无肿大，气管居中，颈静脉无怒张；双肺呼吸音弱，双下肺湿性啰音。心界无扩大，心律齐，HR:100 次/分，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹平软，全腹轻压痛，无反跳痛、肌紧张，肝脾未及，移动性浊音阴性，肠鸣音 3 次/ 分，四肢肌力肌张力正常，生理反射存在，病理反射未引出。双下肢不肿。

入院诊断：1.肺炎；2.右侧股骨头坏死

入院辅助检查：血常规：白细胞

5.75×10⁹/L，中性粒细胞百分数 89.9 %

↑，血红蛋白 120.0 g/L ↓。急诊血生化钾

2.52 mmol/L ↓ 钠 126.50 mmol/L ↓ ，氯

94.00 mmol/L ↓，ALT 72.00 IU/L ↑，AST

85.00 IU/L ↑ 。胸部 CT 示：1.双肺间质性改变并多发渗出、实变影。2.肺气肿征象。

入院给予莫西沙星 0.4g ivgtt qd 抗感染，盐酸氨溴索 90mg ivgtt bid 祛痰，及其他退热、补液维持水盐电解质平衡等对症治疗。入院第二天，患者仍发热，最高体温 39.5℃，对症处理后体温恢复正常，少量咳嗽、咳痰，咳黄色脓痰，不易咯出，精神、饮食、睡眠欠佳。加用替考拉宁针 0.4g+0.9% 氯化钠针100ml ivgtt qd 联合抗感染治疗。临床药师会诊：因患者发热无明显缓解，治疗方案调整为莫西沙星 0.4g ivgtt qd+氨曲

南 2g+0.9%氯化钠针 100ml ivgtt q8h+替考拉宁针 0.4g+0.9% 氯化钠针 100ml ivgtt qd。4 月 13 日-4 月 17 日患者仍发热，最高体温 39.4℃，对症处理后体温恢复正常，少量咳嗽、咳痰，咳黄色脓痰，不易咯出。4 月 18 日患者经莫西沙星、氨曲南、替考拉宁抗感染治疗后，仍有发热，故拟使用碳青霉烯类药物抗感染治疗，结合患者既往有青霉素过敏性休克史，临床医师请临床药师协助评估该患者是否可以使用碳青霉烯类药物抗感染治疗。

二、临床药师会诊情况

临床药师会诊，床旁查看患者，患者一般情况欠佳，5L/min 面罩吸氧下SPO₂：95%，发热，T38.4℃，有少量咳嗽、咳痰，咳黄色脓痰，不易咯出。再次询问患者青霉素过敏反应发生情况，患者及其家属不能清晰准确的描述出反应发生的具体情况及具体使用的药物。同时问诊补充病史得知，患者股骨头坏死及痛风病史多年，未经过正规治疗，长期不规律服用中草药治疗。综合评估患者情况，临床药师考虑：青霉素类与碳青霉烯类之间临床交叉过敏反应发生率非常低，建议换用美罗培南 1g+0.9% 氯化钠针 100ml ivgtt q8h 抗感染治疗。在决定用药前需与患者及其家属做好充分的知情同意，并签署知情同意书，同时做好相应不良反应

发生的抢救准备，用药期间密切监测。医师采纳药师建议，换用美罗培南后患者未发生药品不良反应。

三、病例分析

1 青霉素类过敏反应机制

了解青霉素类过敏反应机制，有助于为有青霉素过敏史患者恰当合理地选择使用β-内酰胺类药物提供理论依据。青霉素类的基本结构由β-内酰胺环、四氢噻唑环、酰基侧链构成。青霉素类的抗原决定簇包括主要和次要抗原决定簇，还有侧链以及由β-内酰胺环与侧链结合而成的抗原决定簇。青霉素类引起过敏反应的主要抗原决定簇是青霉噻唑，也是该类药物引起过敏反应的共同抗原决定簇，约占β-内酰胺环水解产物的 95%，与 IgE 抗体亲和力较弱，约80%荨麻疹等表现的过敏反应与其相关。次要抗原决定簇包含青霉噻唑聚合物、青霉吡唑、青霉烯酸盐等多种成分，仅占水解产物的 5%，与 IgE 抗体亲和力较强，90%～95%过敏性休克等速发型过敏反应与其相关。

2 交叉过敏反应

若青霉噻唑成为重要抗原决定簇，表现为青霉素类之间的完全交叉过敏反应；若青霉素类的侧链成为重要抗原决定簇，表现为青霉素类药物之间的部分交叉反应或无交叉反应。碳青霉烯类药物化学结构与青霉素类似，主要是青

霉噻唑环的 C2 和 C3 间为不饱和键；1 位上硫原子为碳原子所取代。一项前瞻性研究显示，211 例有青霉素过敏史且皮试阳性的患者接受碳青霉烯类皮试，无 1 例患者结果呈阳性，99%的青霉素皮试阳性患者对碳青霉烯耐受。另有研究结果显示，碳青霉烯类与青霉素交叉过敏反应发生率：亚胺培南/西司他丁钠为 0.8%～25.0%，美罗培南为 0～0.9%，交叉过敏反应的主要表现有：皮疹、皮肤瘙痒、药物热、喘憋、中性粒细胞减少、面部水肿、唇部肿胀、呼吸窘迫、关节痛、急性中性粒细胞减少、急性肾功能衰竭和血管内溶血等。

青霉素类与碳青霉烯类之间临床

交叉过敏反应发生率非常低，青霉素皮试阳性对碳青霉烯类是否过敏无指导价值，且青霉素皮试仅能预测Ⅰ型过敏反应。同时实际操作中存在皮试液浓度和配制方法不规范等导致假阳性、假阴性等诸多问题，使得皮试预测的结果准确性无法保证。

四、小结

通过本案例，我们清楚地了解到青霉素类和碳青霉烯类具有相似的β-内酰胺环结构，可能存在交叉过敏反应但发生率非常低。对于有青霉素过敏史或者皮试阳性的患者，应详细询问患者青霉素过敏情况，了解过敏的严重程度、发生时间、相关药品和过敏类型，对于青

霉素过敏较为严重或者皮试阳性的患者，确实有使用碳青霉烯类抗菌药物的指征，应在患者床旁准备过敏抢救的药品（如肾上腺素）和仪器设备，给予脱敏治疗或者采用剂量递增方式观察患

者的耐受性；而对于青霉素过敏较轻的患者，确有必要使用碳青霉烯类抗菌药物时，应在首次用药时严密监测患者的症状和体征，及时发现和治疗药物引起的过敏。

PPI 在大剂量使用糖皮质激素患者中的思考

冯朴琼

1. 病例摘要

患者，女，54 岁，患者自诉因四肢无力并双侧感觉障碍 15 天，气促 1

天入院。患者 15 天前于清晨 7:30 左右出现右侧肢体无力，不能抬举，伴感觉障碍。左侧肢体无力，尚能屈曲抬举，伴感觉减退。行颈胸椎 MRI 提示：平C4-T1 锥体水平脊髓稍肿胀并异常信号，考虑脊髓炎，初步诊断：1、脊髓病变性质待查；2、右肺下叶后基底段动脉栓塞；3、低氧血症。

2. 病程记录

患者入院后考虑为脊髓炎，给予脱水、营养神经、激素治疗，患者 1 天前出现气促症状，无胸痛、咯血、发热等症状。予以行胸部 CT（平扫+增强+血管三维重建）示：右肺下叶后基底段动脉栓塞。于 2019 年 4 月 19 转入神经重

中监护室，入院后给予气管插管建立呼吸通道、呼吸机辅助呼吸，并继续给予甲泼尼龙琥珀酸钠 120mg ivgtt qd 联合免疫球蛋白治疗脊髓炎，同时加用低分子肝素抗凝治疗。2019 年 4 月 20 日急

诊凝血功能：凝血酶时间 52.1 秒，活

化部分凝血活酶时间 45.2 秒，国际标准化比值 1.09。2019 年 4 月 21 日患者血常规示血小板 110×10⁹/L，2019 年 4 月24 日急诊血凝STAGO D-二聚体定量

1.19 μg/ml ，纤维蛋白/纤维蛋白原降解产物 4.3 ug/ml ，凝血酶原时间 14.4 秒，试剂敏感指数 1.25 ，国际标准化比值 1.14 ，凝血酶原时间比值 1.11 ，纤维蛋白原 3.46 g/L ，凝血酶时间

23.5 秒，活化部分凝血活酶时间 43.1

秒，抗凝血酶Ⅲ 82.0 % ，血小板 56 10

×10⁹/L。患者血小板呈进行性下降临床

给予升血小板胶囊治疗。2019 年 4 月24 日鼻饲管回抽可见暗红色液体，消化道出血不能排除，予暂禁食，停用低分子肝素钠，鼻饲云南白药胶囊、凝血酶止血。2019 年 4 月 25 日患者鼻饲管回抽可见暗红色液体，潜血阳性，考虑消化道出血可能，请我科会诊指导质子泵抑制剂的使用。

药师会诊建议：1.患者目前使用大剂量糖皮质激素且已经出现消化道出血的情况，患者既往使用低分子肝素抗凝治疗（昨日已停用），且患者血小板呈进行性下降。至 2019 年 4 月 24 日患者血小板降至 56×10⁹/L/L，根据患者的情况建议可给予兰索拉唑 30mg+0.9% 氯化钠 50ml ivgtt bid，待患者出血停止后可给予兰索拉唑 30mg qd po 预防消化道出血；2.复查凝血功能及消化道出血情况。

3. 药师分析

（1）预防性应用质子泵抑制剂的指征

质子泵抑制剂（ Proton Pump Inhibitors,PPIs）是目前临床胃酸相关疾病治疗中应用广泛、抑酸疗效最突出的药物，主要用于胃食管反流病、消化性溃疡、上消化道出血、Zollinger-Ellison 综合征、非甾体抗炎药相关性溃疡、应激性溃疡、消化不良、Barrett食管等疾病。依据《质子泵抑制剂预防性应用专

家共识（2018）》预防使用质子泵抑制剂的指征为：1.接受机械通气患者，具有高出血风险者(含预计机械通气≥48

h或存在凝血功能异常等)需要应用PPIs；

2. 入住ICU患者，具备下列高危因素之一者，可以使用PPIs：①严重创伤(含多发伤，ISS严重程度评分≥16分)；②急性肾衰竭；③急性肝衰竭；④急性肺损伤；⑤呼吸衰竭或凝血功能障碍或儿童死亡风险评分≥10分的儿童；3.具有以下两项及两项以上危险因素的患者也可应用PPIs: ①脓毒症；② ICU住院时间>1周；③潜血阳性持续≥6 d；④使用高剂量糖皮质激素( 氢化可的松>250 mg/d或者相当剂量其他糖皮质激素)。4. 具备下列高危因素之一的患者，如果出现严重心理应激如精神创伤、过度紧张等应激源，可以应用PPIs：①脏器移植术后；②一年内有消化性溃疡或上消化道出血史；③凝血功能障碍(PLT<50 × 10⁹ /L，INR>1.5或APl[T11>2倍正常值)；

④严重黄疸；⑤年龄>65岁；⑥长期应

用免疫抑制剂；⑦禁食后需要依赖胃肠道外营养补充；⑧肝癌、胃癌、胰腺癌射频消融术或化疗栓塞术后；⑨ERCP 术后；⑩胃泌素增高。

对于该患者其为呼吸机辅助呼吸， ICU住院时间＞1周，静脉给予甲泼尼龙琥珀酸钠120mg，相当于氢化可的松600mg，且患者血小板呈进行性下降且

患者目前的情况仍需要进行抗凝治疗，结合该患者的情况该患者已经出现上消化道出血可以给予PPI治疗，以后对于这种有高度出血风险的患者应该在最开始治疗时就给予PPI预防。

（2）对于该患者是否可给予静脉使用PPIs

依据《质子泵抑制剂预防性应用专家共识（2018）》有下列情况的患者可以短程静脉应用PPIs：①肿瘤患者静脉使用存在致吐风险的化疗药物；②严重颅脑外伤、颈脊髓损伤，GCS评分≤10 分(或不能执行简单命令)；③烧伤面积>30％的成人，及年龄≥1个月的烧伤儿童；④各种困难、复杂的重大手术术前(预期手术时间不低于4 h)，如肝脏部分切除术、胰腺癌切除术；⑤多脏器功能障碍综合征(MODS)或多脏器功能衰竭(MOF)；⑥心、肺、脑复苏术后；⑦ 合并休克或持续低血压；⑧急性呼吸窘迫综合征；⑨心脑血管意外；⑩肠梗阻；

⑪上消化道出血病史者，行消化内镜检

查前。对于该患者其为脊髓炎患者，且已经出现上消化道出血症状，因此给予静脉给予质子泵抑制剂。

（3）质子泵抑制剂在预防用药时

的剂量及给药频次

对于预防用药推荐标准剂量：奥美拉唑40mg，兰索拉唑30mg，泮托拉唑40mg，雷贝拉唑20mg，艾司奥美拉唑

40mg，艾普拉唑10mg，推荐给药频次为每日一次。对于已经出现上消化道出血的患者，PPI的治疗用药推荐的也是奥美拉唑40mg，兰索拉唑30mg，泮托拉唑40mg，雷贝拉唑20mg，艾司奥美拉唑40mg，艾普拉唑10mg，推荐给药频次为每日两次；对于该患者，患者目前已经出现上消化道出血的情况，因此目前建议继续给予静脉兰索拉唑30mg ivgtt bid，待患者出血好转后，若需要继续给予预防使用质子泵抑制剂，建议可给予兰索拉唑片，一天一次，口服给药。

3. 总结与体会

预防性应用PPIs的主要目的为预防急性胃粘膜病变，包括抗血小板药物、NSAIDs及糖皮质激素等药物相关性胃黏膜损伤、应激性溃疡，以及预防全麻所致酸吸入综合征等，我们在预防使用前应结合患者的情况综合评估并给予合适的剂量及给药频次。

幼童误服温度计水银问与答

姚勤

儿童咬破水银温度计在临床上较为常见，患儿多无临床表现，除非口腔粘膜损伤需要对症处理外，一般不必进行特殊处理。

今天，儿科病房来了一位焦急的家长，因家中 3 岁的幼童因疏于看护，咬破体温计而误服水银。家长已予喂服牛奶，但仍不放心，为求进一步诊治送医。患儿入院时精神状态正常，步行入院，医师问诊无特殊不适，开立 X 线腹部平片，结果显示胃肠道内可见多粒金属珠存在。

问：会不会汞中毒？

答：一般不会。水银又称汞，分为金属汞和无机汞，无机汞（如硝酸汞），可经消化道吸收引起中毒。但体温计里的水银是金属汞，它引起的中毒一般是以蒸汽形式进入呼吸道进入人体导致的。消化道屏障正常的情况下基本不吸收金属汞，只要宝宝胃肠道没有破溃，一般不会引起中毒。消化道从口腔开始

到肛门结束，出入口都是跟外界相通的，金属汞可以自行经粪便排出，通常也不需特殊处理，必要时查尿汞（留取 24

小时尿液）。

问：如何处理？

答：多食用韭菜、芹菜等粗纤维食物，纤维包裹水银能帮助其排出。

问：需要吃什么药物加速排出吗？答：确诊汞中毒的话可以用解毒剂

（巯基络合剂）进行驱汞治疗，但正如前所说，误服金属汞一般不会引起中毒，而且温度计里的水银仅有 1~2g，所以没

有必要用药。

问：喂服牛奶有效吗？

答：体温计里的是金属汞，是一种很不活泼的金属元素，它不与牛奶、蛋清的蛋白质结合。但服用牛奶可保护胃黏膜，因此也是建议即时服用的。

问：怎么知道排出来了没有？万一排不出来怎么办？

答：1 周后复查X 线腹部平片，如果汞珠还在，可以通过变换体位促进排出。落入阑尾或肠道凹陷处排不出来的情况很少，确实发生可考虑手术取出。

问：还有什么需要注意的？

答：①立即吐出口腔里的水银和玻璃渣并彻底漱口，避免玻璃渣损伤口腔及消化道；②一定要清理家里残留的水银，因为金属汞可蒸发，短时间经呼吸道吸入大量汞蒸汽可发生中毒，可用胶带粘住放进塑料密封袋防止蒸发，不要

倒入下水道以免污染环境，可交给环保部门，对于掉在缝隙里不能完全收集的水银，可以撒些硫磺粉，使汞与硫磺结合成难以挥发的硫化汞。房间开窗通风，

让残留在空气中的水银尽快挥发掉。③ 对有小宝宝的家庭，建议选择电子温度计。

我院 2019 年第一季度抗菌药物专项点评小结

柳汝明

根据等级医院评审标准以及《抗菌药物临床应用管理办法》，医务部定期抽查抗菌药物使用强度（AUD）超标的临床科室病历，并委托临床药学科处方点评小组进行点评。点评方法及点评标准：《云南省抗菌药物专项处方点评技术规范（2013 年）》、《抗菌药物临床应用指导原则（2015 版）》和《医院处方点评管理规范（试行）》等。点评要点：预防性应用或治疗性应用抗菌药物的适应症、遴选药品品种、用药剂型或给药途径、用法用量、溶媒、联合用药、配伍禁忌或相互作用、重复给药、医师超越权限使用抗菌药物、无指征频繁更换药物、病原学送检等项目。为提高抗菌药物的合理使用率，现我科将 2019 年第一季度抗菌药物专项点评情况进行汇总（见表 1），以期相关科室积极整改，力争将全院抗菌药物使用强度控制

在 40（DDD/100 人/天）以内。

1. 抗菌药物使用不适宜的情况

（1）无预防用药指征：根据《抗菌药物临床应用指导原则（2015 版）》， Ⅰ类切口手术部位无污染，通常不需预防用抗菌药物。但存在下列情况时可考虑预防用药：①手术范围大、时间长、污染机会增加；②手术涉及重要脏器，一旦发生感染将造成严重后果者，如头颅手术、心脏手术等；③异物植入手术，如人工心瓣膜植入、永久性心脏起搏器放置、人工关节置换等；④有感染高危因素如高龄、糖尿病、免疫功能低下（尤其是接受器官移植者）、营养不良等患者。

（2）遴选药品不适宜：有预防使用抗菌药物指征的Ⅰ类切口手术、Ⅱ类切口手术，根据《抗菌药物临床应用指导原则（2015 版）》，推荐选用第一、

表 1. 我院 2019 年第一季度抗菌药物专项点评情况

点评月份	2019.01	2019.02	2019.03
点评总例数	240	190	250
不合理总例数（率）	41（17.08%）	16（8.42%）	35（14%）
微生物检验样本送检总例数（率）	137（78.29%）	128（73.56%）	142（68.27%）
内科点评例数	120	140	110
内科不合理总例数（率）	8(6.67%)	3(2.14%)	2(1.82%)
内科微生物检验样本送检例数（率）	98（86.73%）	108(77.70%)	97（88.18%）
外科点评例数	120	50	140
外科不合理总例数（率）	33（27.5%）	13（26%）	33（23.57%）
外科微生物检验样本送检例数（率）	39（62.90%）	20(57.14%)	45（45.92%）

二代头孢菌素预防感染，头孢菌素过敏者，针对革兰阳性菌可用克林霉素、万古霉素、去甲万古霉素；针对革兰阴性杆菌可用氨曲南、磷霉素或氨基糖苷类。但我院仍存在围手术期预防用药品种选择不适宜的情况，如右侧股骨骨折闭合复位内固定术选用头孢哌酮他唑巴坦，肛门括约肌切开术+混合痔外剥内扎治疗+内痔硬化剂注射治疗+内痔套扎治疗选用左氧氟沙星，腹腔镜胆囊切除术选用头孢地嗪，胆囊切除术选用左氧氟沙星等。

（3）预防用药疗程不适宜：根据

《抗菌药物临床应用指导原则（2015 版）》，I 类切口手术、II 类切口手术和

III 类切口手术原则上预防用药时间为24 小时，心脏手术和 III 类切口手术必要时可延长至 48 小时。但我院仍存在

部份科室预防疗程超过 24 小时的情况，如胆囊切除术、经后路 L4/5 右侧椎板开窗减压单纯髓核摘除术、经尿道前列腺切除术（TURP）+经尿道膀胱扩张术+ 膀胱镜检查、单侧睾丸切除术+睾丸固定术、腹腔镜辅助下直肠癌根治术

（DIXON 术）+肠粘连松解术+腹腔冲洗引流术、腹腔镜下胆囊切除术+开腹胆总管切开+纤维胆管镜探查取石+T 管引流、右尺骨近端骨折切开复位内固定术。

（4）预防用药时机不适宜：根据

《抗菌药物临床应用指导原则（2015版）》，预防用抗菌药物应在皮肤、黏膜切开前 0.5-1 小时内或麻醉开始时给药，万古霉素或氟喹诺酮类等应在手术前 1-2 小时开始给药。但我院仍有少部分科室存在术前未用术后用药的情况。

2. 微生物检验样本送检率情况

根据《抗菌药物临床应用专项整治活动方案》，接受抗菌药物治疗的住院患者应根据临床微生物标本检测结果合理选用抗菌药物，接受抗菌药物治疗

的住院患者抗菌药物使用前微生物检验样本送检率不低于 30%；接受限制使用级抗菌药物治疗的住院患者抗菌药物使用前微生物检验样本送检率不低于 50%；接受特殊使用级抗菌药物治疗的住院患者抗菌药物使用前微生物送检率不低于80%。建议各科室积极送检，并严格掌握送检时间，尽量在使用抗菌药物之前送检，以提高微生物检出率，合理选用抗菌药物。

从 2019《中国儿童钙营养专家共识》再谈儿童科学补钙

黄桦

钙是人体含量最多的矿物元素，是骨骼和牙齿的重要组成成分，也参与着人体多种生理功能（神经肌肉兴奋性、凝血功能等），与人体健康息息相关。关于补钙，尤其是婴幼儿补钙问题，一直存在着不同的观点。2019 年，中华预防医学会儿童保健分会发布了最新的

《中国儿童钙营养专家共识（2019 年版）》；本文将结合此共识的相关内容，针对儿童补钙的话题进行探讨。

一、儿童钙缺乏的危害

1、钙缺乏是营养性佝偻病的重要原因之一

2016 年营养性佝偻病防治全球共识对既往的维生素 D 缺乏性佝偻病及相关疾病命名进行了重新定义，统一为营养性佝偻病，明确了其是由于儿童维生素D 缺乏和（或）钙摄入量过低导致生长板软骨细胞分化异常、生长板和类骨质矿化障碍的一种疾病。

该定义较之前传统定义更为准确和全面地反映了佝偻病的病因和病理

过程，在维生素 D 缺乏作为病因的基础上，强调了钙摄入量过低也是佝偻病的重要原因，也是首次把维生素 D 和钙同时作为佝偻病发病原因予以阐述。

2、钙缺乏影响儿童线性生长

儿童期尤其是婴幼儿期生长发育迅速，钙需要量较成人更大。纵向研究探讨长期膳食钙摄入与儿童线性生长的相关性，结果表明：饮食中钙摄入量低于 327 mg/日的男孩成年后的身高更

矮，而钙摄入量达 566 mg/日的儿童身高增长较快。

3、钙缺乏影响人体最大骨峰值的形成

人的一生中骨骼都在不断地通过细胞机制进行着骨的重塑和再造，新生骨形成，老化、受损和无用的骨被溶解吸收，钙作为构成人体骨骼的重要组成成分参与整个过程。

峰值骨量是人一生中所能达到的最大骨矿物密度。峰值骨量的形成、维持时间、下降过程与骨健康密切相关，

生命早期的钙营养对人体最大峰值骨量的形成至关重要，钙缺乏影响最大峰值骨量的形成，并对以后的骨健康造成终身危害。

4、钙缺乏影响成年期的骨骼健康儿童期足量钙摄入不仅能保障其

骨骼健康，还能减少日后发生骨质疏松和骨折的风险。在骨骼未达到骨量峰值的生长阶段，钙缺乏可以通过补充钙而得以纠正。

钙营养对于女性更为重要，研究证实，少女时期正常的骨矿物含量、骨密度（BMD）、高骨量峰值，除有利于减少骨折和老年期骨质疏松的风险外，对减少成年后孕期、哺乳期的钙丢失和负钙平衡乃至正常分娩也至关重要。

二、我国儿童钙营养现状

2002～2012 年间的全国监测结果显示，中国人群钙的摄入量总体并没有得到改善。

婴儿主要食物为母乳，而有关母乳中钙含量调查的结果显示，有超过一半的哺乳期妇女钙营养水平低下，这可能与孕期和哺乳期饮食中钙摄入不足有关。

研究显示，孕妇钙缺乏会导致胎儿期钙缺乏，并增加婴幼儿、儿童期乃至青春期的钙缺乏风险，而青春期少女钙缺乏还会增加其成年后及孕期钙缺乏的风险，进而影响其下一代钙营养水平，

由此形成代际传递的恶性循环。

通过全国性的和各地区的膳食钙摄入调查分析可以看出：全国抽样调查数据中，2~11 岁儿童的钙摄入量平均不到 300 mg/日，11~18 岁儿童的钙摄入量

最高也不到 380 mg/日，达到适宜摄入量（AI）的儿童仅有 10％左右。

三、儿童钙的合理补充

1、儿童膳食钙的推荐摄入量

人体钙的需要量受年龄、性别、遗传、饮食、生活方式、地理环境等影响，其补充依据在 1 岁内主要基于母乳中的

含钙量，而 1 岁后主要基于钙代谢平衡实验。中国营养学会和行业标准中给出了不同年龄段膳食钙的推荐摄入量，从出生后到 7 岁，钙的需求量增长迅速，

从每天200 mg 快速增长到每天1000 mg。2、如何选择钙制剂

奶制品是婴幼儿、儿童最理想的膳食钙来源，但受中国饮食习惯的影响，除母乳喂养阶段以外，奶制品摄入量通常不足，仅靠日常膳食很难满足对钙营养的需求，合理补充钙制剂以达到适宜的供给水平成为可考虑的选择。

《中国儿童钙营养专家共识（2019 年版）》指出，目前市面上的钙制剂品种繁多，给儿童补钙时应首选钙含量多、胃肠易吸收、安全性高、口感好、服用方便的钙制剂，同时应关注婴幼儿（包括早产儿、低出生体重儿和营养性佝偻

病患儿等）消化系统发育尚未成熟的生理特点，注意钙制剂的体外溶解性，选择适宜的儿童剂型和规格。

市场上常见的钙源包括碳酸钙、醋酸钙、乳酸钙和葡萄糖酸钙，含钙量分别为 40%、23%、13%和 9%。其中，碳酸钙含钙量优于其他钙，但传统的碳酸钙制剂在临床应用中存在一些不足，如溶解性差、腹胀、便秘等。同时，碳酸钙属于难溶性钙盐，在水中溶解度仅为0.0014，普通碳酸钙颗粒溶解度差，在冲服时往往不能完全溶解，大大影响了吸收率和口感；而溶解后的碱性溶液服用后不但会消耗一定量胃酸，还会与胃酸发生化学反应并产生大量二氧化碳气体，对于胃酸分泌功能较弱的婴幼儿来说，势必会增加胃肠道不适如腹胀、嗳气、吐奶等；此外，由于未被吸收的

钙和食物残渣中的草酸等物质结合，会在消化道中形成钙皂而引起便秘，还可能存在肾结石的风险。显然，普通碳酸钙颗粒并不适宜婴幼儿人群长期服用。欧洲药品评估局（EMEA）对儿科剂型的选择建议，1 个月~3 岁的婴幼儿最适合的剂型包括溶液剂/滴剂、泡腾剂和栓剂。

目前市面上很多补钙产品的说明书都没有按照儿童年龄段区分用法用量，甚至有的产品只标明儿童酌减等字样，将成人的补钙产品直接给儿童服用，这样的产品严格意义上不能算做儿童药物，使用中存在很大的安全隐患。

因此，在挑选儿童钙剂产品的时候，应注意选择说明书中有明确标注儿童分年龄段的用法用量，且含钙量应符合膳食营养素参考摄入量的标准的产品。

口服抗肿瘤药物，患者注意事项知多少

王茜

随着医疗水平和新药研发的不断进步，越来越多的口服抗肿瘤药物应用于临床。然而，口服抗肿瘤药物作为一种较为特殊的药物，患者在家中究竟该如何正确使用，服药期间又有哪些注意

事项呢？在这里，药师提醒您，患者在使用口服抗肿瘤药物时需要注意以下几点：

1、口服抗肿瘤药物有严格的使用剂量、用药时间、用药频次和用药疗程

的要求，患者需要遵从医嘱，按量、按疗程准确的服用，不可以随意更改用法用量。此外，为了达到最大的抗肿瘤疗效或者降低不良反应，患者需要注意服用的抗肿瘤药物是否有规定的服药时间。在常用的抗肿瘤药物中有严格服药时间规定的药物见表 1。另一方面，所

有口服抗肿瘤药物尽量每日定点服用，若有漏服情况，如果是一天一次的药物，若距离下次服药时间在 12 小时以内，则当日不用补服；如果是一天两次的药物，若距离下次服药时间在 6 小时以内，则当日不用补服。

表 1. 抗肿瘤药物服药时间表

服药时间	抗肿瘤药物
空腹（饭前 1 小时或饭后 2 小时）	厄洛替尼、阿法替尼、安罗替尼（早餐前）、替莫唑胺、索拉非尼
进餐时	伊马替尼、塞瑞替尼、阿来替尼
餐后（餐后 30 分钟内）	卡培他滨、替吉奥（早晚餐后）

2、几乎所有抗肿瘤药物均会有不良反应，因此患者在家服药期间需要对药物的不良反应有所关注。在开始服用抗肿瘤药物时，患者应该遵守医师或药师告知的注意事项，及时预防不良反应的发生。如果在服用抗肿瘤药物后出现可能的药物相关不良反应，需及时告知医师，让医师来判断和解决不良反应，患者不应自行处理不良反应或者停用口服抗肿瘤药物。

3、肿瘤患者在治疗过程中通常会涉及多种药物。而一些口服抗肿瘤药物

与其他药物有着比较多的药物相互作用。例如抑酸剂，如奥美拉唑会抑制厄洛替尼或塞瑞替尼的吸收，在服用这两种药物时，需尽量避免与抑酸剂共同使用。因此患者在家不应擅自添加其他药物，应咨询医师后才可服用。此外，研究表明一些食物也会显著影响一些口服抗肿瘤药物的血药浓度。例如，葡萄柚或葡萄柚汁可降低塞瑞替尼的血药浓度，西柚或西柚汁可增加克唑替尼的血药浓度，因此在服用这两种药物时需尽量避免食用上述的水果或果汁。

糖皮质激素用药须知

李娟

糖皮质激素是由肾上腺皮质束状带分泌的一类甾体激素,又称为皮质醇, 主要受下丘脑-垂体前叶-肾上腺皮质轴调节,其分泌和生成受促皮质激素的影响。它对机体的发育、生长、代谢以及免疫功能等起着重要调节作用，是机体应激反应最重要的调节激素，也是临床上使用最为广泛而有效的抗炎和免疫抑制剂。内源性糖皮质激素的分泌有昼夜节律性，午夜时含量最低，清晨时含量最高。此外，机体在应激状态下，内源性糖皮质激素的分泌量会激增到平时的 10 倍左右。糖皮质激素具有调节糖、脂肪、和蛋白质的生物合成和代谢、抑制免疫应答、抗炎、抗毒、抗休克作用等多种生理作用，分类不同，其各项生理作用的强弱也各有所侧重。

1. 不同类型糖皮质激素的作用特

点

(1) 短效糖皮质激素

短效糖皮质激素包括可的松和氢化可的松，属内源性糖皮质激素，其药代动力学特点是血浆半衰期短

（可的松血浆半衰期约为 30min，氢化可的松血浆半衰期约为 90min），

药理作用持续时间短，约为 8～12h，药理作用特点是抗炎效力弱，作用时间短，对下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴危害较轻，主要用于肾上腺皮质功能不全的替代治疗，不适于治疗慢性自身免疫性疾病及风湿性疾病。此外，糖皮质激素也具有较弱的盐皮质激素样作用，在不同类型的糖皮质激素中，短效糖皮质激素的盐皮质激素效应最强，可以潴钠排钾，并通过增加肾小球滤过率和拮抗抗利尿素而利尿，过多容易引起水、电解质代谢异常。可的松需在肝脏代谢为有活性的氢化可的松才能发挥作用，因此，对于肝功能不全的患者及急性或严重应激状态的患者，应选用直接发挥作用的氢化可的松，不宜选用可的松。

(2) 中效糖皮质激素

中效糖皮质激素包括泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙、去炎松，属外源性糖皮质激素，其药代动力学特点是血浆半衰期居于短效与长效糖皮质激素之间（泼尼松为 60min，泼尼松

龙为 200min，甲泼尼龙为 180min，去炎松为 300min），药理作用持续时间为 12～36h，副作用比长效糖皮质

激素小，是临床上应用最广的一类糖皮质激素。主要用于抗风湿病、自身免疫性疾病等治疗。泼尼松需在肝脏代谢为有活性的泼尼松龙才能发挥作用，因此，对于肝功能不全的患者，应选用直接发挥作用的泼尼松龙，不宜选用泼尼松。

(3) 长效糖皮质激素

长效糖皮质激素包括地塞米松、倍他米松。其药代动力学特点是血浆半衰期长（倍他米松和地塞米松均为100～300min），药理作用持续时间长，可达 36～54h，药理作用特点是抗炎效力强，作用时间长，是抗过敏、局部封闭等治疗的首选。但对下丘脑- 垂体-肾上腺皮质轴抑制明显，不适宜长疗程用药，可作为临时性用药或其他糖皮质激素反应不佳或无效的情况用药。此外，长效糖皮质激素几乎无盐皮质激素效应。

2. 不同类型糖皮质激素比较

(1) 等效剂量换算

可的松25mg=氢化可的松20mg=泼尼松 5mg= 泼尼松龙 5mg= 甲泼尼龙4mg=去炎松 4mg=倍他米松 0.6mg=地塞米松 0.75mg。

(2) 抗炎作用比较

氢化可的松 1mg=可的松 1.25mg= 泼尼松 1/3.5mg=泼尼松龙 1/4mg=甲泼尼龙 1/5mg=去炎松 1/5 mg=倍他米松1/25mg=地塞米松 1/30mg。

(3) 盐皮质激素效应比较

氢化可的松 1mg =可的松 1.25mg= 泼尼松 1.25mg=泼尼松龙 1.25mg=甲泼尼龙 2mg，其中去炎松、地塞米松及倍他米松无盐皮质激素效应。

(4) 组织穿透能力比较

穿透血脑屏障能力依次为：甲泼尼龙、地塞米松、氢化可的松。

穿透胎盘屏障能力：地塞米松、甲泼尼龙、泼尼松。

头孢哌酮说明书新增凝血功能障碍相关不良反应

陈寒梅

说明书修订内容

2019 年 2 月，国家药品监督管理局

决定对含头孢哌酮药品（包括注射用头孢哌酮钠、注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠、

注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠（1∶1）、注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠（2∶1）、注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠、注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠（4∶1）、注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠（8∶1））说明书【不良反应】、【禁忌】、【药物相互作用】等项进行修订。修订要求包括：

【不良反应】增加以下内容：

血小板减少、低凝血酶原血症、凝血障碍、出血。

【注意事项】增加有关凝血障碍及出血的风险的警告项：

警告：已有头孢哌酮有关的严重出血包括致死情况的报告。需监测出血、血小板减少和凝血障碍迹象。如果有不明原因的持续性出血，应立即停药。

少数患者使用本品治疗后出现了导致凝血障碍的维生素 K 缺乏，其机制很可能与合成维生素的肠道菌群受到抑制有关，包括营养不良、吸收不良（如肺囊性纤维化患者）、酒精中毒患者和长期静脉输注高营养制剂在内的患者存在上述危险。有低凝血酶原血症（伴随出血或无出血）的报告。维生素 K 缺乏会引起出血倾向。应监测上述这些患者以及接受抗凝血药治疗患者的凝血酶原时间，需要时应另外补充维生素 K。

出血的独立风险因素可能包括有临床意义出血风险增加的损伤或病症，例如近期发生过脑梗塞（缺血性或出血

性）；近期有出血的活动性消化性溃疡；自发性或获得性止血平衡受损的患者；伴随凝血障碍和临床相关出血风险的肝脏疾病；系统性合并使用已知影响止血的药物治疗。

【药物相互作用】增加以下内容：本品与能产生低凝血酶原血症、血

小板减少或胃肠道出血的药物同时应用时，要考虑这些药物对凝血功能以及出血危险性增加的影响。

临床药师分析

作为第三代头孢菌素，头孢哌酮及其加酶抑制剂的复方制剂（如头孢哌酮

-舒巴坦钠、头孢哌酮-他唑巴坦钠）在临床上广泛应用于敏感细菌所致的呼吸系统感染、泌尿系统感染、生殖系统感染、腹腔内感染、皮肤和软组织感染、骨骼和关节感染、败血症、脑膜炎等。头孢哌酮通常耐受性良好，主要不良反应包括胃肠道反应、皮肤过敏、肝功能异常、凝血功能异常等，其中凝血功能异和出血常容易被忽视。近年来，头孢哌酮凝血功能异常相关的不良反应报道日益增多，引起临床的广泛关注。

有研究显示凝血功能障碍的发生与药物的用量大小、疗程长短有直接关系。头孢哌酮引起凝血功能异常的可能机制有：（1）阻碍维生素K 的代谢循环：有研究表明，头孢哌酮含有 N-甲基硫化四氮唑（N-MTZ）侧链，这个侧链结构

与谷氨酸相似，可与维生素 K 竞争性结合 γ 谷氨酰羧肽酶，导致维生素 K 合成障碍，进而影响依赖维生素 K 的凝血酶原及凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成，引起低凝血酶原血症，最终导致凝血功能异常引起出血倾向；（2）使维生素 K 的肠道合成受阻：头孢哌酮大部分以原型通过胆道排入肠内，抑制了肠道菌群，其中大肠杆菌对头孢哌酮的敏感性较强，又是体内合成维生素K 的主要细菌，因此对大肠杆菌的抑制引起维生素K的合成显著减少；（3）血小板减少、血小板功能抑制：目前较认可的机制是头孢哌酮在体内成为免疫介导物，引起免疫反应破坏血小板，使其数目急剧下降。该药物可作为半抗原物质，与人体内的载体结合形成完全抗原，可刺激机体产生抗体，而机体被药物致敏后再次接触相同药物，可形成抗原-抗体复合物，这些抗体和抗原-抗体复合物可以吸附于血小板膜上，激活补体而使循环中的血小板迅速被清除。

临床使用头孢哌酮及其复方制剂

应特别注意出血问题：（1）有高危因素的患者应谨慎使用头孢哌酮及其复方制剂，如高龄、重症感染、手术创伤、

肝肾功能不全、营养不良、胃肠病史尤其是胃溃疡病史及凝血功能障碍等患者。（2）应详细了解患者抗凝药物和抗血小板药物的用药史，头孢哌酮与这些药物联用时，更容易引起出血，应避免或谨慎合用。（3）在使用本药过程中及时、动态地监测患者的凝血指标的变化，密切观察临床出血征象，预防致死性出血事件的发生。（4）患者出现凝血功能异常应及时停药，尤其是具有高危因素的患者，尽早补充维生素 K₁ 可纠正凝血功能异常，严重时可输注新鲜冰冻血浆补充凝血因子。有报道对使用头孢哌酮的高危患者预防性使用维生素K₁，也有

报道对一些高危老龄患者使用微生态

调节剂预防肠道菌群失调和消化道出血，具体用量根据临床监测的凝血功能情况动态调整。

此外，拉氧头孢、头孢孟多、头孢西丁等头孢菌素化学结构中均含有N-MTZ 侧链，国内外均有凝血功能障碍和出血并发症的报道，因此在使用这些头孢菌素时应监测凝血指标，并尽量避免与华法林、阿司匹林等抗凝药物合用，警惕头孢菌素类引起的凝血功能障碍和出血。

长期使用氢氯噻嗪增加非黑色素瘤皮肤癌风险

何瑾

加拿大卫生部 2019 年 1 月 31 日发布信息，警示长期使用氢氯噻嗪会增加非黑色素瘤皮肤癌风险。

氢氯噻嗪在加拿大常用于治疗高血压和水肿。最近开展的药物流行病学研究表明，与使用氢氯噻嗪相关的非黑色素瘤皮肤癌风险与该药品存在累积的剂量依赖关系。

非黑色素瘤皮肤癌是加拿大临床常见的癌症，其中基底细胞癌和鳞状细胞癌这两种类型最多见。八分之一的加拿大人会发生基底细胞癌，二十分之一的加拿大人会发生鳞状细胞癌。如果早期治疗，非黑色素瘤皮肤癌通常可以治愈，死亡病例不常见。紫外线暴露、光敏制剂和免疫抑制是非黑色素瘤皮肤癌的重要危险因素，浅色皮肤的人群风险更高，而氢氯噻嗪会增加皮肤对阳光和紫外线辐射的敏感性。

加拿大卫生部开展了一项评估，采用系统评价和 Meta 分析方法研究了氢氯噻嗪和非黑色素瘤皮肤癌之间的关联性，并使用 GRADE 方法评估了证据的强度。研究数据汇总结果显示，连续几年使用氢氯噻嗪（单独或联合治疗）可能导致：与未接受氢氯噻嗪治疗的患

者相比，每 1000 名使用该药品治疗的

患者鳞状细胞癌病例多 122 例（95％置信区间[CI]，112-133）（3 项观察性研究的 Meta 分析，2 项已发表的研究和 1 项未发表的研究）。与未接受氢氯噻嗪治疗的患者相比，每 1000 名使用该药

品治疗的患者基底细胞癌病例多 31 例

（95％CI，24-37）（2 项观察性研究的Meta 分析，1 篇已发表的研究和 1 篇未发表的研究）

然而，加拿大卫生部在评估中发现了上述研究中存在重要的方法学局限性，如由于缺乏阳光暴露数据和高血压患病时长的不平衡等原因引起的混淆等，导致上述伤害估算的确定性非常低。根据 GRADE 方法，确定性非常低意味着真正的效果很可能是不同的。然而，上述研究是目前最好的证据。

加拿大卫生部根据这项评估得出结论，长期使用氢氯噻嗪存在非黑色素瘤皮肤癌的潜在风险。由于这种潜在风险的严重性以及该药品在加拿大使用的广泛性，加拿大卫生部正在采取预防措施，与生产企业合作更新加拿大产品安全信息，以告知公众和医务人员这一

新的潜在风险，以及服用氢氯噻嗪时要考虑的预防措施。

除此以外，英国药品和健康产品管理局（MHRA）2018 年 11 月 14 日发布消息，警示含氢氯噻嗪类产品长期使用存在累积的剂量依赖性的非黑色素瘤皮肤癌风险，建议服用该类产品的患者定期检查和报告任何可疑的皮肤损害或痣，限制阳光和紫外线照射暴露时间，并采取防晒措施。要求所有含氢氯噻嗪制剂的产品特征概要和患者使用说明书已更新，纳入并提示非黑色素瘤皮肤癌的风险

给医务人员的建议

（1）相关证据评估结果显示，长期使用氢氯噻嗪存在非黑色素瘤皮肤癌的潜在风险。然而由于评估涉及的研究都存在局限性，导致了评估结论的不确定性。氢氯噻嗪的光敏化作用可能与该风险有关。

（2）药物流行病学研究表明，随着氢氯噻嗪累积剂量增加，剂量依赖性

非黑色素瘤皮肤癌（基底细胞癌和鳞状细胞癌，包括鳞状细胞唇癌）风险增加。

（3）应告知正服用含氢氯噻嗪产品的患者非黑色素瘤皮肤癌的潜在风险，并建议定期检查和报告皮肤是否发生新的病变以及已有病变是否发生变化。

（4）建议患者采取限制日晒时间、避免阳光照射等方法确保自身安全（例如使用 SPF 30 或更高的防晒霜，并用衣服和帽子遮挡）。避免使用晒黑皮肤的设备。

（5）对于非黑色素瘤皮肤癌风险特别高（例如浅色皮肤、有皮肤癌病史或家族史、正在进行免疫抑制治疗）的患者，可考虑使用其他药品替代。

（6）建议既往有皮肤癌的患者重新考虑是否使用氢氯噻嗪。

（7）检查所有可疑的皮肤损害或痣（包括皮肤组织活检的病理检查）。

氟喹诺酮类药物可增加主动脉瘤破裂或夹层风险

张瑶

2018 年 12 月 20 日，美国食品药品监督管理局（FDA）评估发现氟喹诺酮类抗菌药物能增加罕见但严重的主动脉瘤破裂或夹层风险的发生。主动脉瘤破裂或主动脉撕裂（也称主动脉壁夹层），可导致出血危险甚至死亡，全身使用（口服、注射）氟喹诺酮类抗菌药物可发生此风险。

氟喹诺酮类抗菌药物被批准用于治疗某些细菌感染，并已上市使用 30 余年；其通过杀菌或抑制致病菌生长发挥疗效，如果不进行治疗，一些感染可能扩散并导致严重健康问题；常见的不良反应包括恶心、腹泻、头痛、头晕、头昏眼花或失眠。

FDA 检索了其不良事件报告系统

（FAERS）数据库的病例报告并评估了4 项流行病学研究，以审查使用氟喹诺酮类抗菌药物和主动脉瘤和夹层风险的相关性。数据表明主动脉瘤或夹层形成的风险升高与使用氟喹诺酮相关。但评估的 4 项流行病学研究不能确定此风险的潜在机制，主动脉瘤的背景风险在

不同人群中也有差异。多项研究均显示，与普通人群相比，使用氟喹诺酮患者主动脉瘤破裂和夹层风险约为 2 倍，基于

以上评估及研究结果，FDA 决定发布警示信息以提醒医务人员和患者：除非没有其他治疗选择，氟喹诺酮不应用于风险增加的患者，例如有动脉或其他血管阻塞病史或血管瘤（异常隆起）、高血压、某些涉及血管变化的遗传性疾病以及老年患者。FDA 要求所有氟喹诺酮类抗菌药物的产品说明书和患者用药指南中增加此风险的新的警告信息。

针对医务人员信息：

应避免给患有动脉瘤或有动脉瘤风险的患者处方氟喹诺酮类抗菌药物，如外周动脉粥样硬化血管疾病、高血压、某些遗传疾病（如马凡综合征和埃勒斯

-丹洛斯综合征）以及老年患者；只有在没有其他治疗选择时，才能给这些患者处方氟喹诺酮类抗菌药物。劝告患者改变生活方式，这样可以帮助降低主动脉瘤进展的风险，包括戒烟、健康饮食、控制相关疾病如高血压和高胆固醇症。对动脉瘤患者进行主动脉瘤的常规检查和治疗可以帮助预防瘤的生长和破裂。劝告诊断有动脉瘤患者如果发生了主动脉瘤生长的任何体征或症状立即就医，症状包括：胃部区域有跳动感，后背或胃部区域的深部疼痛，持续数小

时或数天的胃部区域持续绞痛，下巴、颈部、背部或胸部疼痛，咳嗽或声音嘶哑，呼吸急促、呼吸或吞咽困难等。

针对患者信息：

如果出现了胃部、胸部或背部突发的严重且持续疼痛应立即就医。应意识到主动脉瘤一般不会有症状直到瘤变大或破裂，因此如果使用氟喹诺酮类抗

菌药物出现任何不常见的副作用应立即报告医务人员。在开始抗生素治疗之前，如果有动脉瘤、阻塞或硬化、高血压、或某些遗传疾病如马凡综合征或埃勒斯-丹洛斯综合征应告知医师。如果已经在使用氟喹诺酮类抗菌药物抗感染，在咨询医师前不要擅自停药。

美国要求增加黑框警告限制非布司他的使用

李骞

2019 年 2 月 21 日，美国食品药品管理局（FDA）发布信息，警告抗痛风药非布司他可能增加患者死亡的风险，并要求限制非布司他的使用。

FDA 认为与另一种痛风药别嘌醇相比，使用非布司他会增加死亡风险。这一结论是基于 FDA 对一项安全性临床试验结果的深入评估，该试验发现使用非布司他与心脏相关死亡以及全因死亡的风险增加有关。FDA 已于 2017

年 11 月发布了安全性警示信息，此次是对药品说明书信息进行更新，要求增加黑框警告和新的患者用药指南；同时FDA 还将限制非布司他的使用，仅可用

于使用别嘌醇治疗无效或发生严重不良反应的患者。

FDA 提醒患者，如果有心脏病或中风病史，应告知医师权衡使用非布司他获益与风险。在服用非布司他期间出现胸痛、呼吸急促、心跳过快或不规则、身体一侧麻木或虚弱、头晕、说话困难、突发性剧烈头痛等症状，应立即就医。未咨询医师前不要擅自停药，以免痛风症状恶化。FDA 提醒医务人员，非布司他仅用于别嘌醇治疗失败或不耐受的患者，应告知患者注意其心血管风险，出现上述症状立即就医。

非那雄胺与自杀意念风险之间可能存在关联性

罗吉敏

2019 年 2 月 26 日，加拿大卫生部发布信息，警示非那雄胺（商品名保列治、保法止）与自杀意念风险之间可能存在关联性。保列治（5mg 口服片剂）、保法止（1mg 口服片剂）在加拿大为处方药，分别用于治疗前列腺肥大（良性前列腺增生）和男性脱发，先后于 1992 年、1998 年批准上市。

基于加拿大国内和国际的报告个例，加拿大卫生部启动了与非那雄胺使用相关的自杀意念和/或自杀行为风险的评估，开展了一系列评估工作，调查非那雄胺使用和自杀意念/ 自我伤害之间的可能关联性。加拿大卫生部自 2011 年起持续监测这一安全性问题。首次安全性评估于 2012 年完成，并建议在 2 年内再次评估。第 2 次评估于 2014 年完成，但当时的可获得信息尚不能确定非那雄胺使用与自杀/自我伤害是否存在关联性。作为预防措施，该潜在风险已告知临床医师，并建议在下一个 2 年后再次评估。基于上述建议和获知的报告个例，加拿大启动了本次评估。

至此次评估时，加拿大卫生部共收到 26 例加拿大国内与非那雄胺使用相关的自杀或自我伤害的不良事件报告。2012 年到 2016 年间，加拿大与非那雄胺相关的自杀/自我伤害事件的报告率增加了 2.5 倍。加拿大国内报告的评估结果既无法确认也无法否认因果关联性，因此，非那雄胺与自杀/自我伤害相关事件的关联性被视为可能。检索世界卫生组织

（WHO）药品不良反应数据库，截至2018 年 9 月 16 日共发现 368 例在使用非那雄胺的患者中报告的关于自杀/自我伤害事件的国际报告。加拿大卫生部还评估了 5 项发表于 2015 年到 2018 年间的关于非那雄胺与自杀相关事件的研究，这些研究支持非那雄胺和自杀意念风险之间的关联性。

因此，药师建议：

1. 服用非那雄胺期间应密切关注患者是否出现精神症状；

2. 既往有精神病病史的患者应慎用，使用时应权衡利弊。

2019 年第一季度我院药品不良反应监测工作总结

卢珊珊

2017 年 3 月，我院医务部根据《药品不良反应报告和监测管理办法》（卫生部令第 81 号）、《云南省食品药品监督管理局云南省卫生计生委关于印发云南省药品安全监测哨点医院工作方案的通知》（云食药监【2016】47 号）和云南省药品安全性监测哨点医院四项监测工作的通知等要求，结合我院工作实际制定《昆明医科大学第一附属医院推进药品安全性监测哨点医院管理工作实施方案》。主要内容包括：⑴成立昆明医科大学第一附属医院药品安全性监测哨点医院管理工作领导小组，在领导小组的统一安排部署下，负责组织实施和协调全院药品安全性报告和监测工作的开展。⑵制定考核指标，各临床科室药品不良反应/事件月报告数量要求达到科室编制床位数的 2%，年

报告数量要求达到科室编制床位数的20%，计入本年度科室责任目标（20 分）。每低于 1 个百分点扣 2 分，扣完为止；每月实际报表数量每高于相应目标数量的 1%可加 0.5 分，累计加分不超过 5 分；每月上报新的或严重的药品不良反应，每例可加 0.2 分。质量管理部对上报药品不良反应/事件的个人按照医院相关规定进行奖励。

在院领导的支持下，通过医务部、质量管理部和临床药学科的不懈努力，以及各临床科室的配合，我院 2019 年第一季度药品不良反应上报率较前有所增长。现将具体情况汇报如下：

2019 年第一季度临床药学科收集

到药品不良反应 91 例，其中，一般药

品不良反应 89 例，严重药品不良反应 2

例，新的药品不良反应 0 例（见表 1）。

表 1. 我院 2019 年第一季度药品不良反应上报情况

科室	编制床位	上报例数	科室	编制床位	上报例数
产科	72	0	老年胸外科	46	2
儿科NICU	77	6	内分泌二科	38	2
儿科	77	6	内分泌一科	40	0
康复医学科	30	0	皮肤科	33	1
耳鼻喉一科	48	0	胃肠与疝外科	80	2
耳鼻喉二科	18	0	肝胆外科	50	0
口腔外科	38	0	血管外科	37	0
风湿免疫科	35	0	乳腺外科	26	0
妇科	61	3	甲状腺外科	34	0
骨科	98	0	神经内科	72	1
呼吸二科	46	2	神经外一科	106	0
呼吸内科	41	0	神经外二科	65	1
急诊轻病房	23	1	肾内科	53	1
急诊监护室	25		疼痛科	30	0
急诊外科	20		消化内科	92	0
精神科	80	0	心脏内科	128	9
老年骨外科	40	5	心脏外科	34	0
老年呼吸二科	46	4	胸外科	61	0
老年呼吸一科	46	3	泌尿外一科	58	0
老年内分泌科	40	6	泌尿外二科	20	0
老年普外科	41	0	血液内科	79	1
老年神经内科	46	5	眼科	68	0
老年消化内科	51	1	移植中心	75	0
老年心内二科	46	8	运动医学科	29	0
老年心内三科	46	0	中医科	43	3
老年心内一科	46	4	肿瘤放疗科	136	12
肿瘤内科	38	3	肿瘤科	83	0
重症医学科	27	5	肿瘤外科		0
干疗综合一病区	16	1
合计	91 例

存在的问题：

1. 上报数量不达标。依照《云南省食品药品监督管理局云南省卫生计生委关于印发云南省药品安全监测哨点医院工作方案的通知》（云食药监【2016】47 号）和云南省药品安全性监测哨点医院四项监测工作的通知等要求，药品不良反应上报数量应达到哨点医院编制床位数的 20%。我院实施方案中明确科室考核要求：药品不良反应/ 事件月报告数量需达到科室编制床位数的 2%，我院核定床位数为 3169 张，

即月上报数量需达到 63 例/月，四季度

需上报 189 例。我院 2019 年第一度上

报数量为 91 例，低于我院实施方案

工作的要求。

2. 上报质量有待提高。依照哨点医院四项监测工作的要求，严重不良反应的比例应占全部报告的 15%，新的不良反应（包括新的和新的严重的）报告应占全部报告的 30%。我院 2019 年第一度药品不良反应上报数据中，严重的 2 例，新的 0 例，远低于哨点医院四项监测工作的要求。

2019 版他克莫司治疗药物监测指南解读

王晶晶

他克莫司是实体器官移植（ solid organ transplantation, SOT）中广泛使用的免疫抑制剂，其体内药物浓度个体差异大且与急性排斥反应发生率密切相关。根据既往多年的临床研究及经验，移植术后使用他克莫司开展治疗药物监测，并由此制定个体化给药方案已较为成熟地应用于临床，大大降低了由细胞免疫介导的急性排斥反应的发生率。尽管如此，目前仍存在一系列影响移植术后患者生活质量和预期寿命的不良反应以及由于免疫抑制导致抗体介导的排斥反应（antibody-mediated rejection,

指南首先根据近年他克莫司相关PK 的研究分别针对不同器官移植术后目标血药浓度范围进行了总结，包括肾移植、肝移植、心脏和肺移植及骨髓抑制，推荐如下：

（1）肾移植患者：a、针对免疫力低患者，他克莫司与 IL-2 受体阻滞剂、霉酚酸盐和糖皮质激素联用时，推荐 C₀为 4-12ng/mL（C₀＞7ng/mL 最佳）（AI级）；若为结合依维莫司、糖皮质激素及诱导治疗（球蛋白或 IL-2 阻滞剂）时，推荐 C₀ 为 4-7ng/mL（0-2 个月），C₀ 为 2-4ng/mL（＞2 个月）（BII 级）；b、免

ABMRs），造成移植失败。因此，国际

疫风险高的成年患者需要较高的C（₀

BII

治疗药物监测和临床毒理协会

（IATDMCT）的免疫抑制剂委员会对他克莫司临床应用的相关内容进行了更新。指南从他克莫司药代动力学

（Pharmacokinetics，PK）、药物遗传学

（Pharmagenetics，PG）、药效学以及免疫生物标志物等方面进行了分析和总结，旨在提供相关建议，以帮助 TDM 专业人员和临床医师开展他克莫司的个体化治疗。指南总结如下：

1. 他克莫司血药浓度范围更新

级）；c、儿童患者推荐 C₀ 为 10-20ng/mL

（C1 II 级）；d、每日两次给药的成人患者，AUC_0-12h 的最低阈值为 150ng.h/mL

（BⅡ级）。

（2）肝移植（目前尚未有针对儿童的相关研究证据，以下证据均针对成年患者）：a、当患者联用霉酚酸盐或依维莫司和糖皮质激素时，推荐 C₀ 为6-10ng/mL（前 4 周），C₀ 为 5-8ng/mL

（＞4 周）（AI 级）；b、单药或联合诱导治疗，推荐 C₀ 为 10-15ng/mL（前 3

周），C₀ 为 5-10ng/mL（＞3 周）（C1II级）；c、皮质类固醇自由法时，推荐 C₀为 10-15ng/mL（C1 II 级）。

（3）心脏和肺移植：既往针对心脏和肺移植患者推荐 C₀ 为10-15ng/mL，但近期研究提示C₀＞15ng/mL 会增加急性肾损伤的风险（BII 级）。

（4）骨髓移植：针对成人与儿童，口服他克莫司与甲氨蝶呤时，推荐C₀为 10-20ng/mL（B II 级）。

2. 他克莫司血药浓度与基因多态性目前较为明确的与他克莫司血药

浓度相关的基因多态性是 CYP3A5，指南对CYP3A5 基因型与他克莫司剂量调整之间的相关性及临床意义进行了分析。CYP3A5*3 是 CYP3A5 基因重要的一个位点，该突变发生在 3 号内含子上，由 6986 位的 A 突变成 G，使蛋白翻译提前终止，导致 CYP3A5 酶的活性显著降低甚至消失，造成他克莫司在体内蓄积，从而增加他克莫司血药浓度/剂量值。指南指出尽管在肾、肝、心脏和肺移植后的成人及儿童的研究中均发现CYP3A5 基因型与他克莫司剂量密切相关，且基因分型可有效预测他克莫司的起始剂量，但基因检测并未与移植后患者长期管理结局相关，密切关注他克莫司的血药浓度仍然是改善预后的重要手段。

3. 他克莫司血药浓度监测过程中疗

效相关指标

他克莫司为钙调磷酸酶抑制剂，可以从分子水平上干扰、抑制白细胞介素

-2（IL-2）的合成，全面抑制细胞毒性 T 淋巴细胞的作用。除了开展 TDM，越来越多的研究发现移植术后开展与排斥反应密切相关的免疫相关指标监测有利于更好的干预排斥反应。指南对疗效相关的免疫指标进行了归纳和总结，其中与药物相关的疗效指标包括外周单核细胞内的钙调磷酸酶活性、活化 T 细胞核因子调控基因（IL-2、TFN-γ 和粒细胞巨噬细胞刺激因子的 mRNA 表达水平；非药物相关的免疫指标包括细胞内 IL-2 及 TFN-γ 水平、供体特异性抗体

（ DSAs ）以及供体来源的细胞游离DNA，其中，对于具有急性排斥风险、机会性感染、恶性肿瘤和心血管风险的肾移植受者来说，细胞内 IL-2 及 TFN-γ 水平、供体特异性抗体（DSAs）具有较强的指导意义（BII 级）。尽管他克莫司治疗相关的免疫指标虽然尚未进入常规监测，但作为他克莫司 TDM 可供参考的临床指标对患者和移植后预后具有重要的意义。因此，推进免疫指标检测方法的验证、改进及方法标准化至关重要。

4、群体药动学的应用

关于他克莫司群体药代动力学模型的建立，指南指出基于有限样本数，利

用贝叶斯反馈建立的群体模型预测AUC 其偏倚＜ 5％，不确定度＜20％。如果在模型中整合 CYP3A5* 3 和CYP3A4 * 22 基因型或其它风险因素，与使用基于标准谷浓度的 TDM 相比，这可能会是较好的补充，因此更多的PK-PD 及 PB-PD 模型将会丰富和促进他克莫司对于移植后患者的用药监护。5、他克莫司血药浓度监测方法

他克莫司血药浓度监测方法目前主要分为色谱法和免疫法，已较成熟的应用于临床。指南指出未来关于检测的更多关注在于推广更便捷的干血斑法进行他克莫司检测，有利于提高患者的依从性，更适用于 AUC 的评估；除此之外，细胞内药物浓度的测定（如单核细胞内）也是未来从方法学进一步促进他克莫司个体化治疗的重要方向。

原发性 HLH 治疗领域二十多年来首个重大突破

周琼

2018 年 11 月 20 日，FDA 批准

Novimmune 公司的 Gamifant

（emapalumab-lzsg）上市，用于治疗患有难治性、复发性或进展性或对常规疗法不耐受的原发性HLH（噬血细胞性淋巴组织细胞增多症）成人和儿童（包括新生儿）患者。该药是集优先审评、孤儿药和突破性疗法于一身的产品。Gamifant 是 FDA 批准的第一种针对HLH 的特效药物，它的上市是原发性HLH 治疗领域二十四年来的首个重大突破。

原发性噬血细胞淋巴组织细胞增

多症是一种十分罕见且进展迅速的致命性高度炎症性综合征。干扰素 γ 的大规模过度表达被认为是导致免疫系统过分激活的主要原因，最终会导致器官衰竭。通常在出生后第一年就会发病，如治疗不及时则平均生存期不到两个月。目前 HLH 的前期治疗目标是尽快控制高度炎症的紧急状况，为患者行造血干细胞移植做准备。常规疗法是使用类固醇或者化疗，但这些疗法都不是针对 HLH 的获批疗法。

Gamifant 是一种干扰素 γ 的单克隆抗体，它能与干扰素 γ 结合并中和它的

作用。该药可与类固醇疗法地塞米松联用，每周两次通过静脉滴注给药，直到患者接受造血干细胞移植。推荐的起始剂量为 1mg/kg，每次一小时以上。患者用药前应检测是否有结核感染。用药期间禁止接种活疫苗，如出现感染应及时处理。

该药临床研究的首席研究员Michael Jordan 博士说：HLH 是一种免疫调节异常疾病，很多细胞因子水平出现异常，但干扰素 γ 在疾病发生中起关键性作用。在 emapalumab 获批前，我们没有药物能特异性打击这一靶点。Emapalumab 代表着治疗原发性HLH 的一种全新方法，将帮助这些重病患者达到接受造血干细胞移植的阶段。

Gamifant 的获批，是基于一项全球性、多中心、开放标签、单臂关键性 II/III 期临床研究（NCT01818492）的数据，该研究入组了 34 例原发性 HLH 患者。Gamifant 的疗效在一个由 27 例难治性、复发性、或接受 HLH 常规疗法期间病情进展或对常规疗法不耐受患者组成的队列中进行了评价，这些患者对常规疗法无应答、未获得满意应答、不能维持满意应答或无法耐受。Gamifant 与地塞米松联用，地塞米松在研究期间剂量

可逐渐降低。

经基因检测，整个研究组有 79.4%

（n=27/34）被诊断为原发性 HLH；难治性队列中有 81.5%（n=22/27）被诊断为原发性HLH。

试验结果表明，该研究达到了主要终点：（1）在治疗结束时整个研究组总缓解率为 64.7%（n=22/34，p=0.0031），达到缓解的中位时间为 8.0 天，累计缓

解时间占治疗时间的 75.7%。有 64.7% 的患者（n=22/34）接受了造血干细胞移植，移植后存活率为 90.9%（n=20/22）。

（2））难治性队列总缓解率为 63.0%

（n=17/27，p=0.0134），达到缓解的中位时间为 8.0 天，累计缓解时间占治疗时间的 75.4%。有 70.4%的患者（n=19/27）接受了造血干细胞移植，移植后存活率为 89.5%（n=17/19）。

研究期间最常见的不良反应为感染（56%）、高血压（41%）、输液相关不良反应（27%）和发烧（24%）。

Gamifant 是首个有针对性地靶向并中和干扰素 γ 的药物，对这一新靶点也将进行更多临床试验，以检验emapalumab 在其它由干扰素γ 导致的疾病中的疗效。

糖尿病治疗药物聚乙二醇洛塞那肽注射液获批上市

王韵

近期，国家药品监督管理局通过优先审评审批程序批准 I 类创新药聚乙二醇洛塞那肽注射液（商品名：孚来美）上市，用于改善成人 2 型糖尿病患者的血糖控制。

胰高血糖素样肽-1（GLP-1）是人体胃肠道黏膜天然分泌的一种肠促胰素，可以与胰岛细胞上的受体结合并刺激胰岛素分泌，进而产生降低血糖的作用。GLP-1 受体激动剂用于 2 型糖尿病的治疗，在降低血糖（包括空腹血糖和餐后血糖）的同时，很少引起低血糖的发生；同时，GLP-1 受体激动剂还可以通过多种途径减轻体重，如抑制消化道蠕动和胃液分泌，抑制食欲和摄食，延缓胃排空等；此外，GLP-1 受体激动剂还有潜在的心血管保护作用，如对心肌缺血的保护、改善心肌收缩力、舒张血管等。但是天然 GLP-1 容易被体内的二肽基肽酶-4（DPP-4）灭活，所以半衰期较短。因此，GLP-1 受体激动剂主要通过阻断 DPP-4 降解，同时增加其半衰期，从而延长 GLP-1 在体内发挥作用的时间，提高降血糖的效果。

截至目前，全球共有 7 个GLP-1 受

体激动剂类降糖药上市，其中阿必鲁肽、

度拉糖肽、索马鲁肽为每周注射 1 次的长效GLP-1 制剂。目前国内获批上市的GLP-1 受体激动剂类降糖药均为短效制剂，分别是艾塞那肽、利拉鲁肽、贝那鲁肽、利司那肽。聚乙二醇洛塞那肽是国内首个申请上市的长效GLP-1 受体激动剂。该药主要以原形通过肾脏清除。健康受试者 0.1mg～0.3mg 单次给药体内平均药物清除率约为 13.37 ～ 14.73mL/h，平均半衰期约为 144～155 小时。

聚乙二醇洛塞那肽可促进葡萄糖依赖的胰岛素分泌，配合饮食控制和运动，可单药或与二甲双胍联合，用于改善成人 2 型糖尿病患者的血糖控制。

对于饮食控制和运动基础上血糖控制不佳的患者，聚乙二醇洛塞那肽推荐起始剂量为 0.1mg，每周（7 天）一次腹部皮下注射，如血糖控制效果不满意，可增加到 0.2mg，每周一次。对于二甲双胍基础用药血糖控制不佳的患者，聚乙二醇洛塞那肽推荐剂量为0.1mg，每周一次。对于其他特殊人群的使用，从上市前的研究可观察到轻度肾功能不全患者无需调整剂量，中度肾功能不全（肌酐清除率<60ml/min）患者

应降低剂量。同时，中度肾功能不全患者使用该药，从 0.1mg 上升到 0.2mg 剂量时需慎重。因未在重度（肌酐清除率

<30ml/min）及终末期肾功能不全受试者中进行研究，因此不推荐在这类患者中使用。尚无肝功能不全患者临床数据，老年人用药剂量无需调整，不推荐 18 岁以下患者使用。同时，该药尚未在妊娠期妇女中进行充分和对照良好的研究。不建议在妊娠期妇女中使用本品。目前尚未明确本品能否通过乳汁分泌。不建议哺乳期妇女使用本品。

值得注意的是，临床前动物试验中发现聚乙二醇洛塞那肽高剂量下可致大鼠甲状腺 C 细胞腺瘤。虽然在该药临床试验中未发现与甲状腺C 细胞相关的不良反应，而且无充分证据表明会导致人体甲状腺 C 细胞肿瘤的发生，但仍然建议有甲状腺髓样癌、甲状腺髓样癌家

族史或有多发性内分泌肿瘤综合征 2 型(MEN-2) 的患者禁用本品。另外，因GLP-1 受体激动剂类药物有少数急性胰腺炎不良事件报告，如果患者有明确的胰腺炎病史，也不建议使用聚乙二醇洛塞那肽注射液。如接受聚乙二醇洛塞那肽治疗的患者出现剧烈的腹痛并伴有呕吐时，应该怀疑有发生急性胰腺炎的可能。

此前，GLP-1 激动剂在国内一直是三线治疗方案。而在 2018 年 1 月更新

的《中国 2 型糖尿病防治指南》里明确指出，GLP-1 已提升至二联治疗方案之一，二甲双胍单药控制不佳的患者，可以在早期运用GLP-1 进行联合注射治疗， GLP-1 激动剂临床地位进一步提高。聚乙二醇洛塞那肽注射液的作为长效GLP-1 激动剂的上市将为 2 型糖尿病患者提供新的治疗方案。

全球首个脊髓性肌萎缩症治疗药物诺西那生钠注射液正式在中国上市

刘兴龙

渤健公司宣布诺西那生钠注射液

（美国及欧盟注册商品名 SPINRAZA^®）

正式在中国上市，诺西那生钠注射液是全球首个和目前唯一一个脊髓性肌萎缩症 (Spinal Muscular Atrophy，以下简称 SMA) 治疗药物。与诺西那生钠注射液上市同步，国内 SMA 领域也迎来了一个里程碑事件：中国 SMA 诊治中心联盟成立，全国 25 家医院成为联盟的

首批成员单位。

SMA 是一种罕见的遗传性神经肌的丢失为特征，从而导致严重的、进行医疗干预和护理帮助。如果不进行治疗，大多数患有较严重疾病类型（SMA I 型）的婴儿在没有呼吸干预的情况下，无法活到两岁。医疗干预和护理帮助。）

在诺西那生钠注射液批准之前，呼吸支持、营养支持、骨科矫形等辅助。

钠注射液作为已在境外上市且临床急需的罕见病治疗新药被国家药品监督管理局纳入优先审评审批程序。

2019 年 2 月，国家药品监督管理局正式批准诺西那生钠注射液用于治疗 5q 型 SMA。5q 型 SMA 是该疾病最常见的形式，约占所有SMA 病例的95%。今天，作为全球首个且目前唯一一个治疗SMA 的药物，诺西那生钠注射液的正式上市，标志着 SMA 在中国不再是一种无药可医的罕见病。

联盟首批成员单位包括全国 25 家在儿童、成人神经系统疾病领域的领先医院，覆盖了中国七大地理区域。联盟成立之后预计开展的主要工作方向包括建立协作机制、实施规范诊疗、加强质量控制、保障药品供应、开展病例登记及加强临床研究等。

今年 3 月国家医保局公布了《2019年国家医保药品目录调整方案（征求意见稿）》，这是国家医保目录调整第一次明确提出优先考虑罕见病、儿童用药，充分体现了国家对罕见病、儿童用药保障的高度关注。我们也盼望早日将SMA药物纳入国家或地方医保药品目录，帮助SMA 患者家庭解决治疗负担，让保障罕见病患者用药真正成为现实。